最新研究進展:miR-26a抑制慢性腎臟病并發癥
欄目:最新研究動態 發布時間:2019-06-18
慢性腎臟病(CKD)是威脅嚴重的慢性疾病,尿毒癥心肌病和肌肉萎縮是CKD極為嚴重的兩種并發癥,目前尚未有治療這兩種并發癥的有效手段......


 慢性腎臟病(CKD)是一種威脅嚴重的慢性疾病,其發病率逐年上升。尿毒癥心肌病和肌肉萎縮是CKD極為嚴重的兩種并發癥,目前尚未有治療尿毒癥心肌病和肌肉萎縮的有效手段。

今年三月,Dr. Liang Yang等人在雜志《Theranostics》上發表了一篇題為“miR-26a Limits Muscle Wasting and Cardiac Fibrosis through Exosome-Mediated microRNA Transfer in Chronic Kidney Disease.”的文章, 文章介紹了作者等人如何一步步推導miR-26a與尿毒癥心肌病和肌肉萎縮的關聯,進而證明了應用外泌體傳遞miR-26a治療CKD并發癥這一治療策略的可能性。

摘要:尿毒癥性心肌病和肌肉萎縮與胰島素耐受性有關聯,并提高慢性腎病(CKD)誘型的發病率和致死率。我們假設恢復miR-26a水平會增強外泌體介導的microRNA轉運,從而改善在CKD中發生的肌肉萎縮和心肌癥。

方法:采用新一代測序和qPCR技術,我們發現CKD小鼠心臟與骨骼肌內miR-26a水平下降。我們設計了一個包含Lamp2b的外泌體載體,Lamp2b是一類融合了一種針對肌肉傳遞的肌肉特異性表面肽的外泌體膜蛋白基因。我們將該載體轉染到肌衛星細胞中,然后用表達miR-26a的腺病毒轉導這些細胞,產生包裹著miR-26a的外泌體(Exo/miR-26a)。向切除5/6腎的CKD小鼠的脛骨前肌(TA)每周注射一次Exo/miR-26a,持續8周。

結果:Exo/miR-26a治療可增加骨骼肌和心臟中miR-26a的表達。miR-26a的過表達增加骨骼肌橫截面積,降低FBXO32/atrogin-1和TRIM63/MuRF1的上調水平,抑制心肌纖維化病變。在CKD小鼠的心臟中,FoxO1被激活,結締組織增長因子、纖連蛋白和膠原蛋白I型α1增加。這些反應因注射Exo/miR-26a而減弱。超聲心動圖顯示用Exo/miR-26a治療 的CKD小鼠心功能改善。

結論:miR-26a在肌肉中的過表達通過外泌體介導的miR-26a轉移抑制CKD誘導的肌肉萎縮和減弱型心肌病。這些結果提示我們應用外泌體傳遞miR-26a治療CKD并發癥是一種可能治療策略。

技術路線:
   1.   CKD小鼠心臟和骨骼肌內miR-26a表達降低

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2.尿毒癥血清增強分解代謝信號,促進蛋白纖維化

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3.miR-26a-5p抑制CKD誘導的肌肉萎縮

 

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4.肌內注射Exo/miR-26a緩解CKD小鼠的尿毒癥心肌病

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5.miR-26a抑制胰島素抗性以改善心功能

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綜上所述,外源性miR-26a不僅可以減輕骨骼肌萎縮,還可以通過靶向多種mRNA改善尿毒癥心肌病癥狀。這些研究結果表明miR-26a可以作為一種提高胰島素敏感性、抑制肌肉萎縮和尿毒癥心肌病的治療物質。


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